Đây là dạng rối loạn gì và biểu hiện ra triệu chứng như thế nào ?

5-oxoprolinemia là một rối loạn chuyển hóa hiếm gặp, trong đó quá trình tổng hợp glutathione – một hợp chất chống oxy hóa của cơ thể người mắc rối loạn này bị giảm hoặc đình trệ. Glutathione có chức năng ngăn chặn các tổn thương cho tế bào bằng cách trung hòa các phân tử có hại được tạo ra trong quá trình sản sinh năng lượng. Ngoài ra, chất này còn đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa các chất gây ung thư (carcinogens), tổng hợp DNA, protein và các thành phần quan trong khác của tế bào.

Hình: Chu trình chuyển hóa γ – glutamyl trong tế bào

Rối loạn này xảy ra khi cơ thế thiếu một trong ba loại enzyme tham gia quá trình chuyển hóa 5-oxoproline thành glutathione. Khi đó, 5-oxoproline sẽ tích tụ lại, làm tăng nồng độ chất này trong máu và nước tiểu, đồng thời lượng glutathione tạo ra không đủ, dẫn đến các tổn thương tế bào ở các mức độ khác nhau.

Rối loạn chuyển hóa 5-oxoproline có thể xảy ra do sự thiếu hụt các enzyme khác nhau. Trong đó, thiếu hụt enzyme glutathione synthetase là dạng thường gặp nhất, tuy nhiên cho đến nay cũng chỉ có báo cáo khoảng 70 trường hợp mắc rối loạn này. Bệnh được chia thành 3 mức độ: nhẹ, trung bình và nặng. Dạng thiếu hụt nhẹ enzyme glutathione synthetase thường gây phá hủy hồng cầu (thiếu máu tan huyết). Người bệnh có lượng lớn 5-oxoproline trong nước tiểu. Người bị thiếu hụt enzyme ở mức trung bình có thể gặp các triệu chứng như thiếu máu tan huyết, lượng 5-oxoprolinuria trong nước tiểu cao, nhiễm axit chuyển hóa . Dạng nặng có thể dẫn đến các rối loạn về thần kinh: động kinh, chậm phát triển vận động và ngôn ngữ, chậm phát triển trí tuệ và mất khả năng giao tiếp.

Các dạng thiếu hụt enzyme γ-glutamyl cysteine synthetase và 5-oxoprolinase xuất hiện với tỉ lệ ít hơn, thường bị thiếu máu tan huyết ở dạng nhẹ hoặc có hồng cầu bình thường.

Nguyên nhân

Rối loạn chuyển hóa xảy ra khi các gen mã hóa cho các enzyme của chu trình γ-glutamyl bị sai hỏng, dẫn đến việc enzyme đó không được tổng hợp hoặc không được tạo ra đầy đủ.

Đột biến gen GSS mã hóa cho enzyme glutathione synthetase  là dạng đột biến chiếm tỉ lệ cao nhất trong số các đột biến dẫn đến chứng rối loạn 5-oxoproline. Gen này nằm ở vị trí 20q11.2 và chỉ có một bản duy nhất trong toàn bộ hệ gen. Cho đến nay người ta đã phát hiện 16 đột biến nhầm nghĩa, 2 đột biến mất nucleotide, 1 đột biến thêm nucleotide và 9 đột biến ở các vị trí cắt (splicing sites). Gen mã hóa cho một protein cấu tạo từ 2 tiểu đơn vị giống nhau (homodimer), xúc tác cho quá trình chuyển L – γ – glutamylcysteine thành glutathione. Khi enzyme này bị thiếu hut, lượng glutathione tạo thành ít đi sẽ dẫn đến quá trình điều hòa ngược, kích thích tăng lượng enzyme γ-glutamylcysteine synthetase được tạo ra, gây tăng lượng 5-oxoproline. Từ đó, lượng 5-oxoproline được tạo thành quá nhiều sẽ vượt quá khả năng chuyển hóa thanhf glutamate của tế bào, do đó được thải ra trong nước tiểu.

Ngoài ra, thiếu hụt enzyme γ – glutamulcysteine synthetase cũng có thể gây rối loạn này. Enzyme này gồm 2 tiểu phần không giống nhau được mã hóa bởi 2 gen, gồm một gen nằm ở vị trí 1p21 (tiểu phần nhỏ, đóng vai trò điều hòa ) và một gen nằm ở vị trí 6p12 (tiểu phần lớn, đóng vai trò xúc tác) . Các đột biến xảy ra đều được tìm thấy ở gen mã hóa cho tiểu phần lớn của enzyme này. Cho tới nay, dạng thiếu hụt enzyme này đã được mô tả ở 8 bệnh nhân đến từ 6 gia đình.

Bên cạnh đó, cho tới nay đã có báo cáo về 8 bệnh nhân đến từ 6 gia đình bị thiếu hụt enzyme 5-oxoprolinase bẩm sinh. Enzyme này được mã hóa bởi gen OPLAH (5-oxoprolinase ATP hydrolysing), nằm ở vị trí 8q24.3 của bộ NST. Đột biến gen này làm giảm lượng enzyme được tạo ra, do đó cũng dẫn đến thiếu hụt glutathione và tích tụ 5-oxoproline trong nước tiểu. Tuy nhiên, bệnh nhân thường không bị nhiễm axit máu và các triệu chứng khác cũng thường ở thể nhẹ.

Bệnh di truyền như thế nào?

Rối loạn này thường theo một mô hình di truyền gen lặn. Với những bệnh nhân bị rối loạn tính trạng lặn, thường phải có hai bản sao của một gen bệnh (hay gen đột biến) thì mới biểu hiện triệu chứng. Những người chỉ có một bản sao của gen bệnh (được gọi là người mang gen bệnh) thường không biểu hiện dấu hiệu của bệnh nhưng có thể truyền gene bệnh cho con của họ. Khi cả bố và mẹ cùng mang gen bệnh cho một rối loạn đặc biệt, tần suất mắc bệnh của người con trong mỗi kỳ mang thai sẽ là 25%. Nếu chỉ bố hoặc mẹ mang gen gây bệnh, xác suất người con sinh ra cũng mang gen nhưng không biểu hiện triệu chứng là 50%.

Bệnh được chẩn đoán bằng cách nào?

Hiện nay, rối loạn chuyển hóa 5-oxoproline đã được đưa vào danh sách các bệnh được sàng lọc sơ sinh. Những trẻ em có triệu chứng nhiễm axit máu nhưng không có mức ketone huyết cao hoặc bị hạ đường huyết. Có thể xét nghiệm đo lượng 5-oxoproline có trong máu và nước tiểu, lượng chất này trong nước tiểu có thể lên đến 1g /1kg khối lượng cơ thể/ ngày. Ngoài ra có thể xét nghiệm đo hoạt tính của Glutathione synthetase và L- glutamyl cysteine synthetase trong hồng cầu, bạch cầu và nguyên bào sợi.

Đối với xét nghiệm trước sinh, có thể đo hoạt tính của các enzyme trong mẫu sinh thiết gai nhau hoặc chọc ối, hoặc đo lượng 5-oxoproline trong dịch ối.

Có thể làm xét nghiệm di truyền để tìm đột biến liên quan đến các gen mã hóa cho các gen của chu trình γ-glutamyl.

Các phương pháp điều trị hiện có

Bệnh nhân mắc rối loạn này dạng thiếu hụt enzyme glutathione synthetase pha cấp tính phải được truyền dịch chứa NaHCO₃ để trung hòa axit máu. Đối với dạng nhiễm axit máu mãn tính phải uống dung dịch kiềm. Bệnh nhân thiếu máu có thể được truyền máu. Ngoài ra, người bệnh có thể bổ sung vitamin E và vitamin C là các chất có khả năng chống oxy hóa (hỗ trợ cho hoạt động của glutathione).

CHÚ Ý: Các thông tin được cung cấp trong tài liệu này chỉ mang tính tham khảo. Tất cả các quyết đinh điều trị đều phải được chỉ định và theo dõi bởi bác sĩ lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1.            GHR-NIH. Glutathione synthetase deficiency. 2006  [cited 2014 Oct 12 2:07]; Available from: http://ghr.nlm.nih.gov/condition/glutathione-synthetase-deficiency.

2.            Fernandes, J., et al., Inborm Metabolic diseases. 4th edition ed, ed. R. Scheddin. 2006, Würzburg, Germany: Springer.

3.            Larsson, A., E. Ristoff, and M.E. Anderson, Glutathione Synthetase Deficiency and Other Disorders of the γ-Glutamyl Cycle, in The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, D. Valle, et al., Editors.

Tải tài liệu dưới dạng PDF tại đây